Anticorps monoclonaux (ACM)

L'alirocumab est un anticorps monoclonal entièrement humain.

Précédemment, les anticorps monoclonaux étaient isolés à partir du sérum de personnes ou d’animaux immunisés. Il est aujourd’hui possible de synthétiser des anticorps monoclonaux, hautement spécifiques et bien tolérés, qui reconnaissent des structures moléculaires particulières et s’y lient.

Il y a encore quelques années, seuls des anticorps présentant un composant murinique important pouvaient être synthétisés. Ce composant étranger entraînait relativement fréquemment des réactions d’intolérance dans l’organisme humain, telles que de la fièvre, des tremblements et des douleurs musculaires ou articulaires: Des anticorps dirigés contre les anticorps (ADA) se formaient.

Grâce à l’introduction d’une région constante humaine dans la molécule d’anticorps, les risques de réaction immunitaire ou d’hypersensibilité ainsi que le risque de réaction allergique ont pu être nettement diminués. Avec le perfectionnement des méthodes de synthèse, la composante humaine de l’anticorps – et donc sa tolérance – a pu être améliorée significativement. En fonction de la teneur de l’anticorps en séquences d’acides aminés humains, on parle de chimères (environ 66 % de partie humaine) ou d’anticorps humanisé (environ 90 % de partie humaine).

L’alirocumab est un anticorps monoclonal humain, c’est-à-dire qu’il est composé à 100 % de protéines humaines et présente donc un potentiel immunogène plus faible que p. ex. un anticorps avec une proportion élevée de séquences murines dans la protéine (adapté selon 1).

Grâce à des procédures biotechnologiques modernes – telles que la procédure VelocImmune® –, on est aujourd’hui capable de produire des anticorps entièrement humains. Ceux-ci présentent le risque de réaction immunitaire le plus faible et sont donc une option thérapeutique prometteuse pour différents domaines thérapeutiques.1

Les anticorps monoclonaux (Acm) sont administrés par injection ou perfusion. Si l’Acm est administré par perfusion, ceci nécessite une consultation en clinique ou en cabinet médical. Aujourd’hui, les Acm peuvent fréquemment être administrés par voie sous-cutanée.

Procédure VelocImmune® (adapté selon 2):

A. Injection de PCSK9 humaine (hPCSK9) dans une souris génétiquement modifiée. L’élément particulier de cette souris est la partie variable pour la réponse anticorps d’origine humaine.

B. La réponse anticorps polyclonale contre la hPCSK9 est formée à l’aide de la région variable humaine (rouge) et de la région constante murine (gris).

C. La cellule B avec les « meilleurs anticorps » est sélectionnée (dorénavant: anticorps monoclonal).

D. Isolation des gènes d’anticorps et clonage (ici : la région constante murine est remplacée in vitro par une région constante humaine).

E. Après incorporation dans les cellules correspondantes, la séquence ADN permet maintenant de fabriquer des anticorps monoclonaux humains anti-hPCSK9.

 

Références

  1. Foltz IN et al. Evolution and Emergence of Therapeutic Monoclonal Antibodies: What Cardiologists Need to Know. Circulation 2013; 127:2222-30.
  2. Macdonald LE et al. Precise and in situ genetic humanization of 6 Mb of mouse immunoglobulin genes. PNAS 2014; 111(14):5147-52.
  3. Murphy AJ et al. Mice with megabase humanization of their immunoglobulin genes generate antibodies as efficiently as normal mice. PNAS 2014; 111(14):5153-8.
 

Histoire de la découverte

Il a fallu seulement 5 années après la confirmation in vivo de l’efficacité de la PCSK9 pour traiter pour la première fois un patient

La PCSK9 et son implication dans le métabolisme du LDL ont été décrites pour la première fois en 2003 – depuis 2015, il existe des substances qui utilisent la PCSK9 en tant que cible thérapeutique pour la diminution des taux de LDL-C élevés.
Dans un rapport datant de 2003, des scientifiques ont démontré l’existence de deux mutations « gain de fonction » différentes de la PCSK9 chez des familles françaises atteintes d’hypercholestérolémie familiale.

En 2005, des cas de porteurs d’une mutation naturelle « perte de fonction » de la PCSK9 ont été décrits pour la première fois – en quelque sorte la « preuve du concept » d’origine naturelle de l’inhibition de la PCSK9.

Histoire de la découverte de la PCSK9 (adapté selon 1).

Il a ensuite fallu seulement 5 années supplémentaires après cette confirmation in vivo de l’efficacité de la PCSK9 pour traiter pour la première fois un patient à l’aide d’un anticorps de la PCSK9.

Références

  1. Seidah NG, et al. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res 2014 Mar 14;114(6):1022-36.

Mécanisme d’action

Les inhibiteurs de la PCSK9 augmentent directement le nombre de LDL-R hépatiques

L’enzyme PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine / kexine de type 9) fait partie des protéines sécrétées par les hépatocytes et est responsable de la régulation du nombre de récepteurs de LDL en inhibant leur recyclage.
L’absence de PCSK9 entraîne une grande disponibilité des récepteurs de LDL et donc des taux réduits de LDL.

Les récepteurs de LDL-C régulent le taux sanguin de LDL-C

 

La PCSK9 «se colle» au récepteur de LDL

 

Praluent® se lie à la PCSK9

Une molécule de Praluent® peut donc assurer la «capture» de jusqu’à env. 120 particules de LDL-C.

Références

  1. Lambert G, et al. The PCSK9 decade. J Lipid Res 2012 Dec;53(12):2515-24.

Anticorps antimédicament (ADA)

Formation d'ADA chez Praluent® et Repatha® sans influence clinique pertinente1,2

Tous les produits biologiques thérapeutiques comprennent un risque qui stimule le système immunitaire humain à produire des anticorps antimédicament (ADA).
La détection ou non des ADAs qui se sont formés dépend de la sensibilité des méthodes de mesure.

L’influence ou non des ADAs sur la sécurité et/ou l'efficacité doit être étudiée individuellement pour chaque substance dans les études cliniques.
L'anticorps monoclonal humanisé anti-PCSK9i bocucizumab de Pfizer, par exemple, s'est avéré avoir un grand nombre d'ADA, ce qui a entraîné des effets secondaires et une efficacité décroissante, ce qui a conduit à l'arrêt du développement.

Le risque d'immunogénicité des anticorps monoclonaux (Acm) est le plus faible pour les anticorps entièrement humains tels que l'Alirocumab et l'Evolocumab (adapté selon 3).

Dans le développement d'anticorps monoclonaux (Acm), le risque d'effets cliniquement pertinents est minimisé par l'utilisation d'anticorps monoclonaux entièrement humains.

Praluent® et Repatha® sont des Acm entièrement humains, le bococizumab était un Acm humanisé.

La détection des ADA est réalisée au moyen de tests immunologiques (p. ex. ELISA).4 Uniquement sur des échantillons sanguins contenant des ADA sont testés pour les anticorps neutralisants (nAb):

  • • tests in vitro avec des cellules transgéniques

    • la réaction chromogène est absente quand l’ADA bloque le centre actif de l’Acm dans le test (=«neutralisant»).

La sensibilité et la spécificité du test des tests peuvent varier considérablement entre différents médicaments et sont donc décisives pour le résultat: il est impossible de comparer les indices d’ADA entre les médicaments.

Praluent®:
  • test très sensible (18x plus sensible que les exigences de la FDA)
  • 4.8 % d’ADA dans le verum et 0.6 % dans le placebo (faux positifs, c.-à-d. sans exposition au Praluent®)
  • durée médiane jusqu’à l’apparition d’ADA: 3 mois

Repatha®:

  • 0.1 % dans le verum, pas d’ADA dans le placebo
  • durée d’étude: 3 mois

Les ADA ou les AcN n’ayant pas nécessairement d’influence sur l’effet / la sécurité in vivo, ces éléments doivent être analysés dans des études cliniques.

Exemple du Praluent®: aucune influence sur l'efficacité clinique par la présence/absence d'ADA/nAb (adapté selon 1). Persistants = ADA détectés chez un patient à au moins 2 moments consécutifs à au moins 12 semaines d’intervalle.6

Pour le bococizumab (Acm humanisé), ADA avec une influence négative sur l’efficacité et la sécurité.7

Pour Praluent® et Repatha® (deux Acm entièrement humains) les ADA sont sans influence négative sur l’efficacité et la sécurité.1,2

Références

  1. Information professionnelle Praluent®, mise à jour 09.2018, www.swissmedicinfo.ch.
  2. Information professionnelle Repatha®, mise à jour 08.2017, www.swissmedicinfo.ch.
  3. Foltz IN et al. Evolution and Emergence of Therapeutic Monoclonal Antibodies: What Cardiologists Need to Know. Circulation 2013; 127:2222-30.
  4. Warnke et al. Anti-drug antibodies. Drugs and Therapy Studies (2012).
  5. Validierungsreport Regeneron (REGN727-AV-10014-01V3) (2014).
  6. Roth EM. Antidrug Antibodies in Patients Treated with Alirocumab. N Engl J Med (2017);376:1589-90. doi:10.1056/ NEJMc1616623.
  7. Ridker et al. Lipid-Reduction Variability and Antidrug- Antibody Formation with Bococizumab.

Praluent®.